1) COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Compresse
Una compressa rivestita contiene:
Principio attivo:
Paroxetina cloridrato emiidrato 22,8 mg (pari a 20 mg di paroxetina)
Sospensione orale
Un ml di sospensione orale contiene:
Principio attivo:
Paroxetina cloridrato emiidrato 2,29 mg (pari a 2 mg di paroxetina)
2) FORMA FARMACEUTICA
Compresse rivestite divisibili, per uso orale
Sospensione orale
3) INFORMAZIONI CLINICHE
Indicazioni terapeutiche
SEREUPIN è indicato nel trattamento dei seguenti quadri clinici:
depressione di tutti i tipi, compresa la depressione accompagnata da ansia e prevenzione delle recidive e delle ricadute della depressione;
disturbo ossessivo compulsivo e prevenzione delle sue recidive;
disturbo da attacchi di panico con o senza agorafobia e prevenzione delle sue recidive; l’aggiunta di paroxetina alla terapia cognitiva di tipo comportamentale si è dimostrata significativamente più efficace nel trattamento del disturbo da attacchi di panico rispetto alla terapia cognitiva comportamentale da sola;
disturbo d’ansia sociale/fobia sociale;
disturbo da stress post-traumatico.
Posologia e modo di somministrazione
Depressione
La dose raccomandata è di 20 mg, una volta al giorno. Il dosaggio può essere aumentato fino a 50 mg al giorno, in base alla risposta del paziente, con aumenti graduali di 10 mg.
Disturbo ossessivo compulsivo
La dose raccomandata è di 40 mg al giorno. La dose iniziale è di 20 mg al giorno e può essere aumentata settimanalmente con aumenti graduali di 10 mg, in base alla risposta del paziente. In alcuni casi il dosaggio può essere aumentato fino ad un massimo di 60 mg al giorno.
Disturbo da attacchi di panico
La dose raccomandata è di 40 mg al giorno. La dose iniziale è di 10 mg al giorno e può essere aumentata settimanalmente con aumenti graduali di 10 mg, in base alla risposta del paziente. In alcuni casi il dosaggio può essere aumentato fino ad un massimo di 60 mg al giorno.
Un basso dosaggio iniziale è raccomandato per ridurre al minimo il potenziale peggioramento della sintomatologia da panico, come si è osservato generalmente nel trattamento iniziale di questo disturbo.
Disturbo d’ansia sociale/fobia sociale
Disturbo da stress post-traumatico
La dose raccomandata è di 20 mg al giorno. Alcuni pazienti che non rispondono al trattamento con 20 mg, possono trarre beneficio da graduali incrementi posologici, di 10 mg per volta, fino ad un massimo di 50 mg al giorno, in base alla risposta individuale.
Come per tutti i farmaci antidepressivi, il dosaggio, in base alla risposta terapeutica, deve essere aggiustato e rivisto se necessario entro le prime due o tre settimane dall’inizio della terapia. Quando si decide di interrompere il trattamento le dosi devono essere ridotte in modo graduale per minimizzare l’entità dei sintomi di astinenza.
I pazienti dovrebbero essere trattati per un periodo sufficiente ad assicurare la remissione completa dei sintomi; tale periodo può essere di molti mesi sia per la depressione, sia per il disturbo ossessivo compulsivo che per il disturbo da attacchi di panico.
Negli studi a lungo termine con paroxetina è emerso che l’efficacia si mantiene per periodi di almeno un anno nel trattamento della depressione e del disturbo ossessivo compulsivo e per oltre un anno nel trattamento del disturbo da attacchi di panico.
Nell’anziano, visti i risultati degli studi di farmacocinetica, è consigliabile un dosaggio di 20 mg al giorno.
In alcuni pazienti può essere necessario aumentare la dose: questo deve comunque avvenire gradualmente, con incrementi di 10 mg alla volta fino ad un massimo di 40 mg al giorno, in accordo alla risposta del paziente.
In pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) o insufficienza epatica grave, si verifica un aumento delle concentrazioni plasmatiche di paroxetina; pertanto si raccomanda la somministrazione del dosaggio minimo previsto.
SEREUPIN dovrebbe essere assunto preferibilmente una volta al giorno, al mattino a colazione.
Le compresse dovrebbero essere deglutite piuttosto che masticate.
La sospensione orale viene fornita con un bicchierino dosatore, per l’assunzione della dose prescritta (5 ml di sospensione contengono 10 mg di paroxetina).
Controindicazioni
Ipersensibilità verso i componenti o verso altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico. Non somministrare in età pediatrica. Generalmente controindicato in gravidanza e durante l’allattamento.
Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Inibitori delle monoaminoossidasi (MAO-inibitori)
Come nella maggior parte delle terapie con antidepressivi, paroxetina non dovrebbe essere somministrata in associazione con MAO-inibitori o prima di due settimane dal termine di tale trattamento. In questo caso l’inizio della terapia richiede particolare cautela e l’aumento del dosaggio deve essere graduale in base alla risposta del paziente.Analogamente non è opportuno iniziare una terapia con MAO-inibitori prima di due settimane dal termine della terapia con paroxetina.
Come con altri SSRI, paroxetina dovrebbe essere usata con cautela in pazienti già in trattamento con neurolettici, poichè con questa associazione sono stati riportati sintomi indicativi di casi di “sindrome maligna da neurolettici”.
Mania
SEREUPIN dovrebbe essere usato con precauzione in pazienti con storia clinica di mania.
Triptofano
Poichè sono stati riferiti eventi avversi in caso di somministrazione contemporanea di triptofano e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, paroxetina non dovrebbe essere usata in corso di trattamento con triptofano (v. “Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione”).
Patologie cardiovascolari
SEREUPIN non produce variazioni cliniche significative della pressione arteriosa, della frequenza cardiaca e dell’ECG. In presenza di patologie cardiovascolari devono essere osservate le consuete precauzioni.
Epilessia
Come nel caso di altri antidepressivi, SEREUPIN dovrebbe essere usato con cautela in pazienti epilettici.
Convulsioni
Complessivamente l’incidenza di convulsioni in pazienti trattati con SEREUPIN è stata < 0,1%. Il trattamento con SEREUPIN deve essere sospeso nei pazienti che presentino convulsioni.
Terapia elettroconvulsivante (ECT)
Esiste un’esperienza clinica limitata nella somministrazione concomitante di paroxetina con terapia elettroconvulsivante (ECT).
Glaucoma
Come con altri SSRI, paroxetina può raramente causare midriasi e pertanto dovrebbe essere usata con cautela in pazienti con glaucoma ad angolo stretto.
Terapia anticoagulante
I farmaci appartenenti alla classe degli antidepressivi inibitori della ricaptazione della serotonina vanno somministrati con cautela in pazienti che ricevano in concomitanza anticoagulanti, farmaci che influenzano l’aggregazione piastrinica (farmaci antiinfiammatori non steroidei, acido acetilsalicilico, ticlopidina, ecc.) o altri farmaci che possono accrescere il rischio di sanguinamento.
Inoltre, tali farmaci vanno somministrati con cautela nei pazienti con precedenti di disordini della coagulazione.
Hypericum perforatum
Gli effetti indesiderati possono essere più frequenti durante l’uso contemporaneo di inibitori della ricaptazione della serotonina (SRIs), nefazodone, trazodone, triptani e preparazioni a base di Hypericum perforatum.
Raramente, prevalentemente nell’anziano, è stata riscontrata iponatriemia, che generalmente scompare con la sospensione del farmaco.
La sospensione orale di paroxetina contiene metile e propile idrossibenzoato (parabeni): questi possono causare reazioni allergiche, come orticaria e dermatite da contatto; più raramente si può verificare broncospasmo.
Quando si interrompe bruscamente il trattamento con inibitori della ricaptazione della serotonina possono comparire: insonnia, vertigini, sudorazione, palpitazioni, nausea, ansia, irritabilità, parestesie e cefalea. Pertanto, quando si decide di interrompere il trattamento, le dosi devono essere diminuite in modo graduale per ridurre al minimo l’entità di tali sintomi.
Porre attenzione a non interpretare tali sintomi attribuendoli ad un peggioramento della malattia psichiatrica trattata.
Tenere fuori della portata dei bambini.
Interazioni
Gli studi clinici hanno evidenziato che l’assorbimento e la farmacocinetica di paroxetina non sono influenzati o lo sono solo marginalmente (ossia ad un livello che non richiede alcuna modificazione del regime posologico) da:
cibo;
antiacidi;
digossina;
propranololo;
alcool: sebbene paroxetina non aumenti gli effetti dannosi psicomotori indotti dalla assunzione di alcool, il suo uso concomitante è sconsigliato;
litio: benché non siano state rilevate interazioni farmacocinetiche, dato che l’esperienza clinica è limitata, la somministrazione contemporanea di paroxetina e litio dovrebbe essere intrapresa con cautela;
enzimi preposti al metabolismo dei farmaci: il metabolismo e la farmacocinetica di paroxetina possono essere influenzati dai farmaci che provocano una induzione o una inibizione del metabolismo enzimatico. Per esempio, cimetidina, farmaco inibitore del metabolismo enzimatico, può aumentare la biodisponibilità di paroxetina.
Qualora paroxetina sia somministrata in concomitanza con un farmaco inibitore del metabolismo enzimatico, si suggerisce l’uso delle dosi più basse dell’intervallo posologico.
In caso di somministrazione contemporanea con farmaci noti quali induttori del metabolismo enzimatico (ad es. carbamazepina, fenitoina, sodio valproato), non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale. Qualsiasi successivo aggiustamento della posologia dovrebbe essere basato sulla risposta clinica (efficacia e tollerabilità ).
Interazioni tra paroxetina e altri farmaci
La somministrazione giornaliera di paroxetina aumenta significativamente i livelli plasmatici di prociclidina; altri farmaci anticolinergici possono essere similmente influenzati. Qualora si osservassero effetti anticolinergici, la dose di prociclidina dovrebbe essere ridotta.
Anticonvulsivanti: carbamazepina, fenitoina, sodio valproato.
La somministrazione concomitante non ha mostrato alcun effetto sul profilo farmacocinetico e farmacodinamico, in pazienti epilettici.
Laddove è consuetudine clinica l’associazione fra un ipnoinducente a breve durata di azione e un antidepressivo, non è stato registrato con paroxetina alcun incremento nell’incidenza di effetti collaterali.
Isoenzimi P450
CYP2D6
Come con altri antidepressivi, inclusi gli altri SSRI, paroxetina inibisce l’enzima epatico citocromo P450, isoenzima CYP2D6. L’inibizione dell’isoenzima CYP2D6 può portare all’aumento delle concentrazioni plasmatiche di farmaci in co-somministrazione, metabolizzati da questo stesso isoenzima. Fra questi sono inclusi alcuni antidepressivi triciclici (es. amitriptilina, nortriptilina, imipramina e desipramina), neurolettici fenotiazinici (es. perfenazina e tioridazina) e gli antiaritmici di classe 1 C (es. propafenone e flecainide) e metoprololo.
CYP3A4
Uno studio di interazionein vivo che prevedeva la co-somministrazione, in condizioni di “steady state” di paroxetina e terfenadina, un substrato per il citocromo CYP3A4, non ha evidenziato alcun effetto di paroxetina sulla farmacocinetica di terfenadina. La concomitante somministrazione di paroxetina con terfenadina ed altri farmaci noti quali substrati dell’isoenzima CYP3A4 non appare pertanto controindicata.
Interazioni della classe degli SSRI
Analogamente ad altri SSRI, la somministrazione contemporanea con farmaci serotoninergici può portare all’insorgenza di effetti indesiderati del tipo “sindrome serotoninergica”. Il rischio connesso all’uso di paroxetina in associazione con altri farmaci attivi sul sistema nervoso centrale non è stato sistematicamente valutato. Pertanto, si raccomanda cautela nei casi in cui ne sia necessaria la somministrazione concomitante.
I farmaci appartenenti alla classe degli antidepressivi inibitori della ricaptazione della serotonina possono accrescere il rischio di sanguinamento quando sono somministrati in concomitanza con anticoagulanti o con farmaci che influenzano l’aggregazione piastrinica (farmaci antiinfiammatori non steroidei, acido acetilsalicilico, ticlopidina, ecc.).
Gravidanza e allattamento
Sebbene gli studi negli animali non abbiano dimostrato alcun effetto teratogeno o embriotossico selettivo, la sicurezza della paroxetina nella donna in gravidanza non è stata stabilita; pertanto il prodotto non dovrebbe essere utilizzato durante la gravidanza o l’allattamento se non nei casi in cui il potenziale beneficio superi il possibile rischio e comunque sotto il diretto controllo del medico.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine
L’esperienza clinica ha dimostrato che la terapia con paroxetina non è associata ad alterazione delle funzioni cognitive o psicomotorie.
Tuttavia, come con tutti i farmaci psicoattivi, i pazienti dovrebbero essere avvertiti di usare cautela nell’uso di macchinari pericolosi e nella guida di veicoli.
Sebbene paroxetina non aumenti gli effetti dannosi psicomotori indotti dall’assunzione di alcool, il suo uso concomitante è sconsigliato.
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati con paroxetina sono di moderata entità e non influenzano la qualità di vita del paziente; generalmente non richiedono interruzione della terapia e durante il trattamento prolungato possono diminuire di intensità e frequenza.
Le reazioni avverse associate all’uso di paroxetina più comunemente osservate sono: nausea, sonnolenza, sudorazione, tremore, astenia, secchezza delle fauci, insonnia, disfunzioni sessuali, capogiri, costipazione, diarrea e diminuzione dell’appetito.
Paroxetina, rispetto agli antidepressivi triciclici, è associata ad una minore probabilità di causare secchezza delle fauci, costipazione e sonnolenza.
Raramente sono stati riscontrati glaucoma acuto, ritenzione urinaria, edemi periferici e al viso, tachicardia, trombocitopenia, sindrome serotoninergica (i cui sintomi possono includere: agitazione, confusione mentale, diaforesi, allucinazioni, iperreflessia, mioclono, brividi, tachicardia e tremore) e sintomi che suggeriscono una iperprolattinemia/galattorrea.
Raramente, prevalentemente nell’anziano, è stata riscontrata iponatriemia, che può essere associata con la sindrome da “secrezione inappropriata dell’ormone antidiuretico” (SIADH).
Segnalazioni post-marketing di reazioni di ipersensibilità (quali angioedema, orticaria ed eruzioni cutanee) sono state riportate molto raramente.
Sono stati riscontrati aumenti degli enzimi epatici.
Effetti collaterali a carico del fegato (quali epatite, talvolta associata a ittero e/o insufficienza epatica) sono stati riferiti molto raramente durante il periodo di commercializzazione. Si consiglia di sospendere il trattamento in caso di persistenza di alterazioni della funzionalità epatica.
Occasionalmente sono stati riportati disturbi extrapiramidali, inclusa distonia oro-facciale, in pazienti con pregressi disturbi del movimento o in pazienti in trattamento con neurolettici.
Molto raramente sono stati descritti episodi maniacali.
Sono stati riferiti casi di visione offuscata.
Quando si interrompe bruscamente il trattamento possono comparire sintomi di astinenza.
Tali sintomi sono, in genere, lievi e di completa risoluzione e comprendono, ad esempio: insonnia, vertigini, sudorazione, palpitazioni, nausea, ansia, irritabilità, parestesie e cefalea.
Quando si decide di interrompere il trattamento, le dosi devono essere ridotte in modo graduale per minimizzare l’entità di tali sintomi.
Come con gli altri SSRI, a seguito di trattamento con paroxetina sono stati osservati transitori aumenti o diminuzioni della pressione arteriosa, solitamente in pazienti con preesistente ipertensione o ansia.
Come con gli altri SSRI, raramente sono stati riportati confusione mentale, convulsioni e reazioni di fotosensibilità.
Raramente, in seguito alla somministrazione di antidepressivi inibitori della ricaptazione della serotonina si possono verificare manifestazioni emorragiche quali ecchimosi, emorragie ginecologiche, manifestazioni emorragiche a carico del tratto gastrointestinale, delle mucose o anche di altri distretti dell’organismo.
Talvolta è stata rilevata anche porpora.
Sovradosaggio
Sulla base delle informazioni disponibili riguardo al sovradosaggio con paroxetina, appare evidente un ampio margine di sicurezza.
L’esperienza nei casi di sovradosaggio ha indicato che, oltre ai sintomi descritti nel paragrafo “Effetti indesiderati”, sono stati riportati vomito, midriasi, febbre, variazioni della pressione arteriosa, mal di testa, contrazioni muscolari involontarie, agitazione, ansia e tachicardia.
Tali effetti sono generalmente scomparsi senza serie sequele anche nei casi in cui paroxetina è stata assunta, da sola, fino a dosi di 2000 mg.
Sono stati occasionalmente riferiti casi di coma o variazioni dell’ECG e, solo in casi estremamente rari, eventi fatali, generalmente quando paroxetina è stata assunta con altri farmaci psicotropi con o senza alcool.
Non si conosce nessun antidoto specifico.
Il trattamento si basa sulle abituali misure utilizzate nel sovradosaggio con antidepressivi: qualora appropriato, si consiglia svuotamento gastrico attraverso induzione di emesi o lavanda gastrica o entrambi.
Successivamente può essere somministrato carbone attivo, 20 o 30 grammi ogni 4-6 ore nelle prime 24 ore dopo ingestione. E’ indicata una terapia di supporto con attenta osservazione e frequente monitoraggio dei sintomi vitali.
4) PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE
Proprietà farmacodinamiche
Paroxetina è una molecola con un’azione inibitoria potente e selettiva sulla ricaptazione della serotonina (5-idrossitriptamina; 5-HT) nei neuroni cerebrali, senza interferenze sulla captazione della noradrenalina. La sua efficacia nei trattamenti della depressione, del disturbo ossessivo compulsivo e del disturbo da attacchi di panico è presumibilmente correlata a tale meccanismo.
La struttura chimica di paroxetina non è riconducibile a quella degli antidepressivi triciclici, tetraciclici o di altri disponibili.
I principali metaboliti di paroxetina sono prodotti polari e coniugati di ossidazione e di metilazione, che vengono facilmente eliminati. In considerazione della loro relativa mancanza di attività farmacologica, è estremamente improbabile che possano contribuire all’effetto terapeutico di paroxetina.
Il metabolismo non compromette la selettività d’azione di paroxetina sulla ricaptazione neuronale di serotonina.
Paroxetina ha bassa affinità per i recettori muscarinici colinergici e studi sugli animali hanno evidenziato solo deboli proprietà anticolinergiche.
In accordo con questa selettività d’azione, alcuni studiin-vitro hanno evidenziato che, a differenza degli antidepressivi triciclici, paroxetina ha bassa affinità per gli a1, a2 e b-adrenorecettori, per i recettori serotoninergici 5-HT1 like e 5-HT2, per i recettori dopaminergici (D2), e per quelli dell’istamina (H1). Questa mancanza di interazione con i recettori post-sinapticiin-vitro è stata confermata dagli studiin-vivo, che hanno dimostrato l’assenza di proprietà depressive sul sistema nervoso centrale ed ipotensive.
Paroxetina non altera le funzioni psicomotorie e non potenzia gli effetti depressivi dell’etanolo.
Analogamente ad altri inibitori della ricaptazione selettiva della serotonina, paroxetina causa sintomi correlati all’eccessiva stimolazione del recettore della serotonina in caso di somministrazione ad animali precedentemente trattati con inibitori delle monoaminossidasi (MAO) o triptofano.
Proprietà farmacocinetiche
Paroxetina è ben assorbita nel tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale ed è metabolizzata a livello epatico.
L’escrezione urinaria di paroxetina è circa il 64% della dose di cui meno del 2% in forma immodificata. Circa il 36% della dose (di cui la forma immodificata rappresenta meno dell’1%) è escreto nelle feci, probabilmente attraverso la bile. Pertanto paroxetina è eliminata quasi completamente per via metabolica.
L’emivita di eliminazione può variare, ma è generalmente pari ad un giorno.
I livelli sistemici di equilibrio (steady-state) sono raggiunti entro 7-14 giorni dall’inizio del trattamento e la farmacocinetica non sembra variare durante il trattamento a lungo termine.
Non è stata dimostrata alcuna correlazione tra le concentrazioni plasmatiche di paroxetina e gli effetti clinici (esperienze avverse ed efficacia).
Paroxetina risulta estesamente distribuita nei tessuti e i calcoli farmacocinetici indicano che solo l’1% della paroxetina presente nell’organismo si trova nel plasma. Circa il 95% della paroxetina presente nel plasma è legato alle proteine a concentrazioni terapeutiche.
Il passaggio nel latte materno della donna e nei feti degli animali di laboratorio avviene in piccole quantità.
Un aumento delle concentrazioni plasmatiche di paroxetina è stato osservato in soggetti anziani e in soggetti con grave insufficienza renale ed epatica, ma l’intervallo di concentrazioni plasmatiche è sovrapponibile a quello dei soggetti adulti sani.
Dati preclinici di sicurezza
Studi tossicologici sono stati condotti nella scimmia Rhesus e nel ratto albino; in entrambe le specie il profilo di metabolismo è simile a quello descritto nell’uomo. Come atteso con amine lipofile, inclusi gli antidepressivi triciclici, è stata rilevata nei ratti una fosfolipidosi, che non è stata osservata negli studi sui primati, della durata fino ad un anno, a dosi sei volte più elevate di quelle dell’intervallo raccomandato di dosaggi clinici.
Carcinogenesi: in studi di due anni condotti nel topo e nel ratto, paroxetina non ha mostrato effetti cancerogeni.
Genotossicità: non è stata osservata in una serie di testin-vitro ein-vivo.
5) INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
Eccipienti
Compresse
Calcio fosfato bibasico biidrato, sodio carbossimetilamido, magnesio stearato, idrossipropilmetilcellulosa, titanio biossido (E 171), polietilenglicole 400, polisorbato 80
(E 433).
Sospensione orale
Polacrilin potassico, miscela cellulosa microcristallina e sodio carbossimetilcellulosa al 15% (Avicel CL-611), glicole propilenico, glicerina, sorbitolo, metil p-idrossibenzoato, propil p-idrossibenzoato, sodio citrato biidrato, acido citrico anidro, saccarina sodica, aroma arancia naturale, aroma limone naturale, giallo arancio S (E 110), simeticone, acqua depurata.
Incompatibilità
Nessuna
Periodo di validità
In confezionamento integro, correttamente conservato.
Compresse: 36 mesi.
Sospensione orale: 24 mesi.
Speciali precauzioni per la conservazione
Compresse: nessuna.
Sospensione orale: conservare a temperatura non superiore a 25°C.
Natura e contenuto della confezione
Compresse: blister in PVC/alluminio oppure PVC/PVdC/alluminio
astuccio contenente 12 compresse rivestite da 20 mg
astuccio contenente 28 compresse rivestite da 20 mg
astuccio contenente 50 compresse rivestite da 20 mg
Sospensione orale: flacone in vetro ambrato con chiusura a prova di bambino e sigillo di sicurezza
astuccio contenente un flacone da 150 ml di sospensione orale 2 mg/ml, con bicchierino dosatore.