Tourette, Finasteride e Testosterone

Riflessioni e domande a partire da
una ricerca su soggetto singolo

Riflessione su testosterone e aspetti androgeni della sindrome di Tourette
(di Gianfranco Morciano, sulla base di un intervento operato dall’equipe del Centro Tourette appena avviato presso il Dipartimento di Neurologia dell’Università di Cagliari: dott. Bortolato, dott. Marrosu, dott. Muroni )

Lo stimolo per questa breve riflessione viene da un articolo pubblicato sul giornale americano di psichiatria del 12.12.2007, che dà conto di un intervento operato dal dott. Bortolato dell’Università di Cagliari, il quale ne ha informato la nostra associazione per mezzo dei nostri soci e referenti della sardegna Eugenio Loddoni e Lella Farci.

Questo intervento non può essere considerato che l’inizio di un settore di ricerca, non ancora una ricerca sperimentale compiuta in quanto si tratta di un soggetto sperimentale singolo e che ha in corso per altro altri trattamenti farmacologici, la somministrazione del farmaco finasteride insomma non è operata attraverso gruppi di controllo e doppio cieco, ma ugualmente i risultati di questo intervento permettono di tentare alcune interessanti generalizzazioni ed indicano una possibile nuova via per il trattamento della sindrome di tourette.

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Chi lavora con la sindrome di tourette o frequenta il nostro forum sa che una piccola ma significativa percentuale di maschi tourettici può presentare, a partire dall’adolescenza, alcuni comportamenti più o meno transitori attribuibili allo sviluppo, verosimilmente al tasso di testosterone: oppositività verso i familiari (più spesso verso il padre), estrema rivalità e competitività, aggressività immotivata, linguaggio scurrile incontrollato, cambi repentini e oppositivi di personalità (da uno stle collaborativo al rifiuto totale), comportamenti sessuali ecccessivi ed esibizionismo, negazionismo ostinato (persino dell’evidenza). A questi e ad altri comportamenti si somma a momenti alterni la comparsa o l’esacerbazione di tic compulsivi-ossessivi ed anche un aumento dei tic motori sia semplici che complessi. Sappiamo che tali manifestazioni, che di norma rientrarno con la crescita, in alcuni permangono nella vita adulta con ricadute problematiche nell’ambito delle relazioni sociali personali e dei percorsi professionali.

La presenza significativa nella TS, di queste manifestazioni tipicamente androgene (esacerbate) ed il fatto che la Sindrome di Tourette sia prevalentemente un disturbo maschile (rapporto 1 a 4) ha persino fatto pensare a qualche ricercatore che il testosterone e i suoi recettori potessero essere uno dei fattori causali della sindrome. A mio parere però si tratta di un errore in quanto quasi tutte le sindromi neurologiche presentano più o meno lo stesso rapporto, cosa che dovrebbe piuttosto far propendere per una maggiore fragilità del sistema nervoso su base cromosomica e non androgena.

Nonostante ciò i recettori androgeni sono oggettivamente implicati nell’evoluzione della sindrome per quanto riguarda una percentuale (che sarebbe da misurare con una ricerca) di maschi con TS a partire dall’età puberale, e per questo non possiamo che guardare con interesse alle ricerche del centro Tourette di Cagliari..

Già si era a conoscenza del fatto che antagonisti del recettore androgeno, come la flutamide, fossero capaci di attenuare i sintomi della Sindrome di Tourette, ci informa Bortolato, ma a fronte di severi effetti collaterali. Per questo i ricercatori hanno provato ad utilizzare una diversa molecola, il Finasteride, farmaco già da tempo conosciuto come capace di trattare i problemi di calvizie e l’ipertrofia prostatica, con minori effetti collaterali rispetto alla flutamide.

Il finasteride inibisce l’attività dell’enzima 5-alfa riduttasi2 che, non potendosi unire al testosterone non dà origine al DHT (diidrotestosterone), un androgeno che ha effetti psicoattivi. Potrebbe essere questo diidrosterone la molecola che, in coincidenza con la maturazione sessuale, attiva tutta quella serie di comportamenti che caratterizzano il genere maschile?

Due parole sull’intervento/ricerca

Chi è interessato all’intervento col Finasteride da parte del Centro Tourette di Cagliari può leggersi la traduzione dell’articolo pubblicato sul Giornale Psichiatrico Americano (che pubblichiamo sul sito) oppure può chiederci approfondimenti che giriamo all’equipe del Dipartimento di Neurologia in questione. In sintesi possiamo dire che l’utilizzo di Finasteride ha riguardato un unico paziente adulto che risultava scarsamente trattabile con gli psicofarmaci più noti, il quale presentava numerosi tic motori e compulsivi, tra questi anche tic fonici (non meglio precisati) e comportamenti sessuali abnormi.

La somministrazione della molecola ha visto una generale riduzione dei sintomi che in 28 settimane si sono ridotti di circa la metà misurati con le scale della Yale University (di cui abbiamo già parlato sul sito) sia per tic che per ossessioni e compulsioni. E’ interessante il fatto che alla 18^ settimana, per un dichiarato errore di comprensione della terapia, il paziente avendo interrotto l’assunzione del finasteride, ha denunciato un significativo peggioramento dei sintomi, i quali hanno ripreso a calmierarsi quando la terapia è stata ripristinata. Naturalmente sono tante le domande che ci facciamo, ad esempio se oltre al Finasteride, al momento della ripresa della terapia,vi è stata anche una modifica del trattamento farmacologico, allo stesso modo sarebbe importante sapere se novità sono intervenute nella vita del paziente o se nella sua vita è già stata registrata una fenomenologia simile senza il finasteride o in coincidenza con le stagionalità.

Non ultimo, per la pratica che abbiamo noi nel fronteggiamento di questa sindrome, sarebbe importante sapere se a fronte di una diminuzione di tic motori e fonici si è registrata anche una modifica nelle attività cognitive interne, nella modalità che ha il paziente di valutare gli eventi anbientali e le risposte da predisporre (dati che nella brevità dell’articolo immagino, per lo spazio messo a disposizione dalla rivista, non si potessero elencare). Rimane da comprendere gli effetti del farmaco sulla popolazione femminile, ai fino di una valutazione comparativa che potrebbe portare nuove informazioni sulla sindrome.

Infine, essendo il dosaggio di 5mg die di circa 5 volte superiore al dosaggio previsto per il trattamento della alopecia androgena, importante sarebbe conoscere quali effetti collaterali ha avuto sul paziente, con particolare riferimento alla dimensione sessuale.

Questa ricerca/intervento apre prospettive di ricerca nuove che, come dicono gli stessi membri dell’equipe di Cagliari, ora abbisognano di ricerche sperimentali più sistematiche. Come associazione non possiamo che essere confortati dalla nascita di nuovi poli di ricerca e cura sul territorio nazionale, specie se improntati alla regola della minore invasività possibile della cura, messaggio urgente e necessario che ci sentiamo di lanciare nel nostro nel nostro paese.

Raccogliere lo stimolo: cosa aggiunge alla conoscenza della TS?

Bè, intanto conferma che c’è differenza tra combinazione della TS col genere maschile e col genere femminile, una conoscenza della correlazione che può essere generalizzata anche ai maschi che non presentano comportamenti esacerbati come quelli descritti. Sul piano empirico nelle attività della nostra associazione avevamo già rilevato, insieme ad analogie, queste differenze tra maschi e femmine con TS.
Si confermano alcune riflessioni della psicologia evoluzionista quando sostiene che potrebbe esserci un elemento di sopravvivenza implicato nella ricerca sessuale, in quanto tale quindi capace di alzare lo stato di allerta o di ansia generale: se mi accoppio offro una possibilità di sopravvivenza alla mia genia, altrimenti mi estinguo. Meccanismi arcaici che agiscono in tutti inconsapevolmente, una sorta di meccanismo di predazione sessuale fatto anche di tendenza a competere, collidere e ad esporsi, spinte decisamente stressorie.

Non viene meno l’ipotesi della disorganizzazione neurologica come base di questa e di altre sindromi che sono correlate alla funzione regolatrice della corteccia prefrontale, anzi l’ipotesi si rinforza. Se è vero che un difetto di funzionalità tra aree cerebrali e tra livelli cerebrali, può portare ad alzare lo stato di allerta e di ansia dei soggetti tourettici tutti, nei maschi è comprensibile come possa essere sufficiente un maggior ruolo del testosterone in adolescenza per modificare, a volte in modo drammatico, l’equilibrio sino a quel momento raggiunto.

A mio parere tutte le manifestazioni tipiche o correlate alla TS implicate in questa ricerca/intervento del dott. Bortolato ancora una volta confermano quanto possano essere numerosi i fattori che possono disturbare o modificare la funzione percettiva e inibitoria del nostro sistema nervoso e la sua capacità di organizzare
e modulare le risposte. Può essere che questo filone di ricerca sia in grado di individuarne alcuni dei più significativi, fino ad ora poco indagati.
Ci tengo in questa sede ad indicare l’importanza di non limitarsi ad indagare le manifestazioni dette come ad un eccesso della sensibilità dei recettori androgeni o ad una presenza abnorme dell’ diidrotestosterone, ma anche a considerare quanto un normale avvicendamento di ormoni in base ai tempi stabiliti dell’orologio genetico personale, possa andare a turbare le capacità di regolazione raggiunte fino a quel momento dall’individuo, accentuando il suo quadro ansioso e quindi ticcoso, in quanto è questo il tipo di risposta che il suo sistema nervoso utilizza in funzione (o disfunzione) regolatoria.

Cosa aggiunge alla cura e cosa conferma

Alla cura aggiunge la possibilità di utilizzo di questo e di altri inibitori androgeni nel fronteggiare alcune manifestazioni, mentre per le possibilità di azione positiva sulla TS in generale dobbiamo aspettare altre ricerche con campioni sperimentali più ampi che sembra l’equpe di cagliari stia predisponendo.

Suggerisce l’opportunità di preparare i nostri pre-adolescenti alla fase puberale innnazitutto attraverso sistemi e modelli educativi, o attraverso interventi psicoterapeutici, che possano prevenire i fattori ansiosi connessi agli eccessi di competizione, di perfezionismo da esibire o al desiderio sessuale ( e qui ci sarebbe da parlare a lungo). Per questo rimando a quanto già emerso sul forum della nostra associazione.

Il finasteride potrebbe essere preso in considerazione dal neurologo per trattare quella percentuale dei nostri ragazzi che, dopo anni di ottime prestazioni a scuola, nello sport e nella musica, quasi all’improvviso in adolescenza lascia tutto e tutto rifiuta, con modificiche repentine di personalità che possono essere causa di abbandoni scolastici ed anche di comportamento asociale.

Infine abbiamo un farmaco che potrebbe essere di sostegno nel trattamento cognitivo e neuro-educativo dei pensieri ossessivi, che rimane a mio parere un trattamento quasi sempre necessario.

Gianfranco Morciano

28/12/2007 Tratto dal Forum
Chiara Grossi
(Educatrice Professionale)

Le domande sarebbero tante dott. Bortolato

Mi sono laureata in educazione professionale presso la facoltà di medicina di Milano, con una tesi sul rapporto tra psicofarmacologia e intervento educativo e riabilitativo, opero per questo in AST-SIT e con la cooperativa Koinè, che lavora in convenzione con AST.

Provo a presentarle le più urgenti domande sulla base della mia esperienza in questa realtà.

Diversi nostri bambini che hanno conquistato un accettabile equilibrio si trovano poi ad affrontare delle ulteriori difficoltà quando entrano in adolescenza, diventando molto irritabili e oppositivi. Lei ritiene che questo possa essere causato da un’attività eccessiva dei recettori androgeni o semplicemente dal fatto che in adolescenza una attività nuova degli ormoni, che in altri darebbe risposte normali, produce nei tourettici una quota eccessiva di stress?
Il ruolo del testosterone, modificato in driidrotestosterone, svolge un ruolo nella sindrome fin dall’inizio o solo a seguito dello sviluppo puberale? Come può essere considerata questa questione nel caso delle bambine, é possibile che anche a loro il finasteride possa portare del sollievo? Ci sono ricerche sistematiche a cui fare riferimento? E per le donne? Anche fra loro ve ne sono con tic vocali e comportamenti compulsivi, anche se in effetti con minore frequenza rispetto agli uomini.
Lei ha sperimentato il finasteride con un soggetto adulto, c’é il rischio che un uso in età dello sviluppo possa produrre problemi, con particolare riferimento allo sviluppo sessuale? Lei vede la pssibilità di far interagire intervento educativo con farmaco nell’obiettivo di ridurre progressivamente quest’ultimo? Questo é quello che noi in AST facciamo con gli SSRI ad esempio.

Un’ultima domanda in relazione alle sue ricerche sul controllo degli impulsi, anche al di là della sindrome di tourette, qual’é il rapporto tra ormoni androgeni e funzione inibitoria degli impulsi? Noi abbiamo studiato il ruolo di alcune aree per questa funzione, in particolare la corteccia striata ed il giro del cingolo, sono queste le aree corticali interessate dagli androgeni…e per cosa? Ci sono altre aree?

Spero di non aver ecceduto con le domande e la ringrazio anticipatamente per la sua pazienza, sono convinta che la collaborazione tra il suo istituto e la nostra associazione possa portare a grandi risultati per il trattamento della sindrome di tourette in Italia.

Chiara Grossi

Dott. M.Bortolato
(Membro staff scientifico)

Salve Dr.ssa Grossi. Ringrazio sia lei sia il Dr. Morciano del cordiale benvenuto e ricambio gli auguri di buon anno. Cerchero’ di rispondere alle sue domande, augurandomi di utilizzare uno stile intellegibile a tutti.

In generale, le conoscenze sul ruolo degli androgeni nella sindrome di Tourette sono ancora estremamente preliminari (al momento, credo che il mio gruppo sia l’unico al mondo ad occuparsene, insieme all’Universita’ di Yale). Ad ogni modo, a seguito di 5 anni di ricerche precliniche e cliniche sull’argomento, mi sento di poterle dare qualche prima risposta.
E’ noto che il testosterone venga prodotto, oltre che dalle gonadi, anche dal sistema nervoso centrale. Si puo’ schematicamente dire che, in questa sede (cosi’ come in altre), il testosterone viene convertito in estrogeni (tramite un processo chimico noto come aromatizzazione) o in DHT, tramite l’azione della 5-alfa riduttasi (5AR). L’opinione generale e’ che il DHT, molto piu’ che il testosterone, sia il principale mediatore neurochimico dei comportamenti tipicamente legati al sesso maschile.
Da test farmacologici condotti con i miei colleghi di Cagliari, abbiamo scoperto che la finasteride ed altri inibitori della 5AR bloccano la maggior parte delle risposte comportamentali indotte da farmaci che attivano i recettori della dopamina. Questi recettori, come molti nel forum sapranno, sono uno degli elementi chiave nella neurobiologia della sindrome di Tourette.
Dalle ricerche condotte e’ emerso anche che:
1) questi effetti NON sembrano direttamente dipendenti dai livelli di testosterone o DHT in circolo, ma da quelli cerebrali;
2) gli effetti di modulazione da parte della finasteride sulle risposte della dopamina sono prevalentemente localizzati nella regione del corpo striato;
3) gli effetti della finasteride sono significativamente superiori rispetto a quelli prodotti dagli antagonisti dei recettori androgeni (come la flutamide).
La mia impressione e’ che il DHT (molto piu’ che il testosterone) sia fondamentale per amplificare le risposte dei recettori della dopamina nel corpo striato, e che questa azione si esplichi non solo tramite i recettori androgeni che conosciamo, ma probabilmente anche per mezzo di qualche altro substrato sensibile al DHT che dobbiamo ancora identificare.
In questi giorni stiamo dimostrando, sia su pazienti sia su animali, che la finasteride sembra essere estremamente efficace nel ridurre l’irritabilita’ e l’aggressivita’ compulsiva. Sappiamo inoltre che gli androgeni sono uno dei fattori meglio noti nel determinare comportamenti oppositivi. La mia impressione e’ che, almeno in un sottogruppo di Tourettici, l’accoppiamento androgeni-dopamina sia eccessivo e possa addirittura autoalimentarsi, probabilmente per l’assenza di meccanismi di controllo normalmente presenti. La mia ipotesi e’ che l’equilibrio estrogeni-androgeni sia uno dei punti critici per la regolazione delle risposte della dopamina nello striato, e che possa essere alterato (come causa o come conseguenza di altri fattori) nella sindrome di Tourette e in altri disturbi dell’impulso (penso per esempio alla piromania o all’erotomania patologica, ma non solo).
La questione dello stress merita probabilmente un capitolo a parte, sul quale, se vuole potremo conversare in una prossima occasione. Le posso dire che abbiamo recentemente scoperto che, nei ratti, certi modelli di stress provocano cambiamenti significativi dei livelli di 5AR in varie aree del cervello. Le ragioni potrebbero essere molteplici e stiamo gia’ lavorando su alcune ipotesi.
Il ruolo differenziale degli androgeni prima e dopo la puberta’ nella sindrome di Tourette e’ ancora praticamente sconosciuto. Posso pero’ dirle che esistono ricerche preliminari sui bambini affetti da Tourette che sembrano dimostrare che certe alterazioni del metabolismo ormonale del cervello (verosimilmente da distinguere da quello periferico) siano estremamente precoci. Per esempio, e’ stato riportato che molte bambine affette dalla sindrome di Tourette abbiano una marcata predilezione per le attivita’ ludiche normalmente preferite dai maschi. Altrettanto, gli stimoli libidici sembrano essere piu’ precoci in molti bambini affetti dalla sindrome.
Sulle possibili risposte delle bambine alla finasteride, posso solo citarle i risultati delle nostre ricerche animali, che sono incoraggianti. La finasteride attenua le risposte della dopamina anche nelle femmine, sebbene in misura normalmente inferiore rispetto ai maschi. Tra una settimana avro’ i primi risultati di una nuova ricerca tesa a verificare se la finasteride possa ridurre i comportamenti patologici compulsivi delle femmine di una linea di topi transgenici sulla quale sto attualmente lavorando. A quel punto avro’ probabilmente le idee piu’ chiare su questo aspetto e potro’ magari darle qualche informazione piu’ dettagliata in proposito.
Al momento, non ho sufficienti elementi per poter rispondere sugli eventuali rischi della sperimentazione della finasteride in soggetti non adulti. Ovviamente il rischio di interferire con lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari (come barba, modificazioni del tono della voce etc.) e’ senz’altro presente, e ritengo che sia necessario compiere ulteriori studi in soggetti adulti prima di poter seriamente valutare questa possibilita’.
La questione del controllo degli impulsi e’ anch’essa estremamente complessa. Per il momento mi limito a dirle che, oltre che sullo striato e il giro del cingolo, un’area di vitale importanza, stando a cio’ che sta emergendo in questi mesi, e’ la corteccia orbitofrontale, che sembra tra l’altro presentare un certo dimorfismo sessuale dovuto al ruolo degli androgeni. Sono sicuro di aver tralasciato alcuni dei suoi punti, ma mi auguro che le mie risposte abbiano fornito qualche chiarimento sulla mia ricerca e sul ruolo degli androgeni nella sindrome di Tourette.
Forniro’ a breve qualche dettaglio ulteriore sugli aspetti piu’ tipicamente clinici della ricerca, anche in vista di alcune questioni sollevate nel post precedente dal Dr. Morciano.
Saluti,
Marco Bortolato

Gianfranco Morciano
(Responsabile staff scientifico)

Ambiente ed eredità nel comportamento di genere

Vedete come parlando di tourette si finisce per toccare temi che riguardano l’uomo in generale?

Torna la questione di quali siano i giochi femminili e quali quelli maschili, torna di fatto il dibattito su quale misura sia da attribuire alla genetica e quale al condizionamento ambientale e culturale.
Sarebbe interessante avere i dati di questa ricerca sulle bambine tourettiche, perché se fossero sufficienti a dimostrare che le bambine tourettiche prediligono giochi maschili sarebbe un punto a favore della tesi genetista, in parte anche della psicanalisi classica.

Negli anni ’70 ci fu un testo, tra quelli che maggiormente accesero il movimento femminista, che smentiva il comportamento prudente, seduttivo, gentile e vezzeggioso delle bambine come prodotto della genetica. Il testo era stato scritto dalla Belotti ed era intitolato “dalla parte delle bambine” e cercava di dimostrare sul piano empirico che in prima infanzia semplicemente nelle bambine fosse l’ambiente educativo a frenare (punendo o ignorando) le manifestazioni più rudi e propositive, mentre favorisce quelle “gentili” rinforzandole ogni volta che si manifestano. Dinamica che nei bambini maschi si ribalta.

Fino ad ora il testosterone, ritenuto responsabile del comportamento più tipicamente maschile si pensava che avesse un ruolo nei maschi solo a partire dall’adolescenza e che in prima infanzia le “attività” maschili fossero semplicemente condizionate dall’ambiente, cosa che pure a me era sembrata confermarsi osservando i bambini tourettici nella seconda infanzia.

Frequentemente maschi e femmine tourettici sono almeno un po’ iperattivi in prima infanzia indipendentemente dal sesso, mi auguro che non sia questa la caratteristica che viene considerata maschile, ed é evidente che bambine così rifuggono dalle attività più statiche normalmente considerate dalla nostra cultura femminili. Di converso posso dire che l’idea che mi sono fatto dei bambini maschi tourettici in prima infanzia é che spesso sono molto più sensibili dei loro coetanei, anche più timorosi, potrei dire quasi più femminili…se poi non presentassero altre caratteristiche come ad esempio la collericità.

Se ho capito bene il dott. Bortolato quando scrive “La mia ipotesi e’ che l’equilibrio estrogeni-androgeni sia uno dei punti critici per la regolazione delle risposte della dopamina nello striato, e che possa essere alterato (come causa o come conseguenza di altri fattori) nella sindrome di Tourette e in altri disturbi dell’impulso (penso per esempio alla piromania o all’erotomania patologica, ma non solo” intende dire che uno squilibrio di questi ormoni é probabile che riguardi più manifestazioni, non solo la sindrome di tourette.
Per questo, per quanto riguarda la ricerca sulla bambine tourettiche, sarebbe interessante sapere se era presente un gruppo di controllo con bambine ADHD, cosa che per altro mi stupirebbe perché in prima infanzia a volte é difficile fare distinzione tra una sindrome e l’altra. Diversi bambini che ad un certo punto manifestano tic e tourette in precedenza erano diagnosticati solo ADHD, ve ne sono anche con precedente diagnosi di autismo.
Di sicuro le osservazioni comportamentali (come sono tutte le scale di misurazione di queste sindromi) oggi possono essere rese più efficaci se confrontate con l’analisi funzionale dell’encefalo e con lo studio della sua chimica. Anche per questo abbiamo fame di dati.

Dott. M. Bortolato
(Membro staff scientifico)

Ruolo ormonale nei disturbi correlati a tic

Caro Dott. Morciano, lo studio in questione e’ il seguente: GERIANNE M. ALEXANDER and BRADLEY S. PETERSON Testing the prenatal hormone hypothesis of tic-related disorders: gender identity and gender role behavior. Development and Psychopathology, Volume 16, Issue 02, Jun 2004, pp 407-420

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